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In den letzten zehn Jahren haben sich Kombinationstherapien, bei denen zwei oder mehr Therapien gleichzeitig zum Einsatz kommen, bei der Behandlung von Krebserkrankungen zunehmend durchgesetzt. Es hat sich gezeigt, dass dieser Ansatz die Wirksamkeit verbessert und möglicherweise Arzneimittelresistenzen im Vergleich zu einer Monotherapie weniger oft auftreten. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse führten Forscher im Jahr 2020 weltweit etwa 5.000 klinische Studien zu neuartigen Kombinationstherapien für Krebs durch.

Die Kombinationstherapie bietet eine hervorragende Möglichkeit, die Standardtherapie für die schwere Blutkrebserkankung Myelofibrose zu verbessern, da die einzigen zugelassenen Behandlungen bisher Monotherapien sind. Die Patienten benötigen dringend neue Behandlungsmöglichkeiten, da keine der verfügbaren Monotherapien alle vier Merkmale der Krankheit bekämpft: vergrößerte Milz, Anämie, Knochenmarkfibrose und krankheitsbedingte Symptome. Ärzte, die die Belastung der Patienten durch die Krankheit verringern wollen, haben die Kombinationstherapie als den „Weg der Zukunft“ in der Myelofibrose-Behandlung bezeichnet.

„Viele Myelofibrose-Patienten leiden unter einer eingeschränkten Lebensqualität und berichten über starke Müdigkeit, nächtliche Schweißausbrüche, Knochenschmerzen und Fieber – Symptome, die dazu führen können, dass sie tagelang bettlägerig und nicht in der Lage sind, an täglichen Aktivitäten teilzunehmen oder weiter ihrem Beruf nachzugehen. Die vielversprechenden Bemühungen um die Entwicklung neuer Therapien, die die Symptome lindern und es den Patienten ermöglichen, wieder ihren Alltag zu bewältigen, geben Myelofibrose-Betroffenen Hoffnung. Für Patienten sind solche Optionen sehr wichtig.“

Kapila Viges, Vorstandsvorsitzende, MPN (Myeloproliferative Neoplasms) Research Foundation

Ende 2023 brachten uns die Ergebnisse der Phase 3-Studie MANIFEST-2 mit unserem Prüfpräparat – dem Bromodomäne und extra-terminale Domäne (BET)-Inhibitor in Kombination mit einem Januskinase-Inhibitor (JAK), der derzeitigen Standardtherapie bei Myelofibrose – einen Schritt näher an die mögliche Verwirklichung dieser Zukunftsaussicht.

BET-/JAK-Inhibitor-Kombinationstherapie zur Behandlung aller vier Krankheitsmerkmale der Myelofibrose

Die Monotherapie mit JAK-Inhibitoren ist seit der Zulassung des ersten Medikaments dieser Klasse im Jahr 2011 die Standardtherapie für Myelofibrose. Die JAK-Aktivität ist jedoch nicht der einzige Faktor, der zur Myelofibrose beiträgt, und die JAK-Hemmung zeigt nur bei etwa der Hälfte der Patienten Wirksamkeit.

Darüber hinaus wurden erhöhte Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine mit allen vier Krankheitsmerkmalen der Myelofibrose in Verbindung gebracht. Unser BET-Inhibitor könnte die Expression dieser Zytokine reduzieren.

Umfassende Ergebnisse unserer Phase 3-Studie MANIFEST-2, in der die Kombination der BET- und JAK-Hemmung gezielt als potenzielle Erstlinientherapie bei Myelofibrose untersucht wurde, wurden auf der ASH-Jahrestagung 2023 im Dezember vorgestellt. Die Ergebnisse wurden von der Myelofibrose-Gemeinde mit großer Begeisterung aufgenommen. Im Vergleich zur JAK-Inhibitor-Monotherapie führt die Kombinationstherapie zu:

• einer signifikanten Verringerung der Milzgröße, wobei fast doppelt so viele Patienten eine Verringerung um mehr als 35 % erreichten
• einem starken positiven Trend bei der Verringerung der Symptombelastung
• verbesserten Messwerten für Anämie, einschließlich höherer Hämoglobin-Ansprechraten, weniger Patienten, die Transfusionen benötigen, und weniger Anämie als Nebenwirkung
• einer Verbesserung des Fibrosegrads des Knochenmarks und Verringerung des durchschnittlichen Plasmaspiegels proinflammatorischer Zytokine (IL-8, IL-6, TNF-α und NF-κB-regulierte Zytokine)

Die Kombinationstherapie zeigte eine Verträglichkeit, die mit den Bewertungen aus früheren klinischen Studien übereinstimmen. Darüber hinaus war Pelabresib plus Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib mit weniger Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 verbunden.

„Die Ergebnisse von MANIFEST-2 sind sehr spannend und werden in unserem Fachbereich sehr positiv aufgenommen, da die Kombinationstherapie einen deutlichen Unterschied zu der Therapie zeigt, die in den vergangenen zwölf Jahren eingesetzt wurde.“

Dr. Ruben A. Mesa, FACP, President und Executive Director des Atrium Health Levine Cancer Center und des Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center

Die Ergebnisse von MANIFEST-2 deuten auf einen möglichen Paradigmenwechsel in der Behandlung der Myelofibrose hin – von der Monotherapie zur Kombinationstherapie – und wir sind begeistert von der Möglichkeit, Patienten mit dieser schweren Krankheit wieder mehr Hoffnung zu geben.